本着不求“貌似”，但求“神似”的精神，电视剧《历史转折中的邓小平》在演员选择方面推陈出新，没有刻意选择特型演员出演国家领导人，而力求通过演员的演技来达到和伟人“神似”的效果。因此，观众可以看到一众实力派人气演员在剧中华丽转身。邓小平由国家一级演员，曾在《走向共和》、《汉武大帝》、《贞观之治》中有出色表现的马少骅饰演，实力派女演员萨日娜饰演卓琳，“视帝吸金石”张嘉译饰演习仲勋，而唐国强也将再度出演毛泽东。此外，宋佳、印小天、何琳等时装咖也将改头换面，在剧中“惊艳”亮相。